Ko mēs zinām par pirmo Krievijas medikamentu pret koronavīrusu

2024 Autors: Malcolm Clapton | [email protected]. Pēdējoreiz modificēts: 2023-12-17 04:04

Avivavir tabletes slimnīcās plānots nogādāt jūnijā.

Pirmās Krievijas zāles pret koronavīrusu slimību Avifavir saņēma Veselības ministrijas apstiprinājumu. Zāļu izstrādātājs sola, ka pirmās savu zāļu partijas uz slimnīcām nosūtīs 11.jūnijā. Mēs noskaidrojam, no kurienes nāk šīs dzeltenās tabletes, pēc kāda principa zāles darbojas, kādiem klīniskajiem pētījumiem tās jau ir izgājušas un vai var droši apgalvot, ka mums ir zāles pret Covid-19.

No kurienes tas radās

Avifavir ir Krievijas zāļu tirdzniecības nosaukums, ko izstrādājis Krievijas tiešo investīciju fonds (RDIF) un uzņēmumu grupa ChemRar. Tomēr zāļu aktīvā sastāvdaļa netika izgudrota Krievijā.

Tās starptautiskais nepatentētais nosaukums ir favipiravirs. To izstrādāja Japānas uzņēmuma Toyama Chemical, korporācijas FUJIFILM Pharmaceuticals meitasuzņēmuma darbinieki.

Pēc ķīmiskās struktūras favipiravirs ir 6-fluor-3-okso-3, 4-dihidropirazīna-2-karbonskābes jeb pirazīnkarboksamīda atvasinājums. Pārbaudot ķīmisko vielu bibliotēku, Toyama darbinieki atklāja, ka šai vielai var būt iedarbība pret gripas vīrusu: kad tā nokļūst ar vīrusu inficētajās šūnās, favipiravirs pārvēršas aktivētā formā, kas inhibē svarīga vīrusa enzīma RNS-aktivitāti. atkarīgā RNS polimerāze.

Ja RNS polimerāze tiek izslēgta, gripas vīrusi zaudē spēju izdrukāt savu ģenētisko materiālu, RNS, inficētajās šūnās. Tā rezultātā tiek pārtraukta vīrusa ražošana, kas jau ir nonākusi šūnās. Tā ir zāļu unikalitāte – parasti pretvīrusu zāles spēj tikai novērst vīrusu iekļūšanu šūnās.

No RNS atkarīgā RNS polimerāze ir sastopama ne tikai gripas vīrusos, bet arī visos RNS vīrusos. Turklāt RNS polimerāzes katalītiskais domēns - tas ir molekulas daļas nosaukums, pateicoties kuram enzīms principā var darboties - visos RNS vīrusos ir strukturēts vienādi. Un tā kā favipiravirs precīzi saistās ar RNS polimerāzes katalītisko domēnu, japāņiem bija iemesls uzskatīt šo vielu par plaša spektra pretvīrusu līdzekli.

Toyama darbinieki reģistrēja favipiraviru ar tirdzniecības nosaukumu Avigan un sāka pētīt daudzsološās zāles darbību pret RNS vīrusiem, sākot no A un B gripas vīrusiem līdz Ebolas vīrusam. Rezultāti bija dažādi. Piemēram, Ebolas vīrusa gadījumā izrādījās, ka zāles iedarbojas uz pērtiķiem, taču, lietojot to cilvēkiem, rezultāts nebija īpaši iespaidīgs. No vienas puses, mirstības līmenis 73 pacientiem no Gvinejas, kuri saņēma favipiraviru, bija zemāks nekā pacientiem, kuri tika izmēģināti ar citiem līdzekļiem. No otras puses, atšķirība nebija tik liela - 42,5 procenti pret 57,8 procentiem - tāpēc nevar garantēt, ka tas nav tikai nejaušs skaitīšanas artefakts, jo pacientu izlase bija ļoti maza. Tomēr Gvinejas valdība ir apstiprinājusi šīs zāles kā standarta līdzekli Ebolas vīrusa ārstēšanai.

Zāļu dzimtenē Japānā Avigan izdevās tikai 2014. gadā - un tikai pret jauniem gripas vīrusa celmiem. Avigan nav lietots pret sezonālo gripu.

Turklāt zāles tika apstiprinātas ne tikai pret "jauno" gripu, bet tikai situācijās, kad esošās pretvīrusu zāles bija neefektīvas - tas ir, kā pēdējais līdzeklis. Sešus gadus no apstiprināšanas brīža šāda situācija nav radusies ne reizi, tā ka reālas gripas epidēmijas kontekstā zāles ne reizi netika lietotas.

Pārskatot 29 klīniskos pētījumus (4299 dalībnieki), no kuriem seši bija 2. un 3. fāzes pētījumi (jau novērtēja zāļu efektivitāti), tika konstatēts, ka favipiravirs "pierāda labvēlīgu drošības profilu" ar 0,4 procentiem nopietnu blakusparādību. Tomēr joprojām pastāv problēmas ar zāļu drošumu.

Japānas pētnieki, kas pētīja zāļu lietošanas izredzes smagas gripas gadījumā, uzsvēra, ka Avigan ir kontrindicēts grūtniecēm: zālēm bija teratogēna un embriotoksiska iedarbība uz dzīvniekiem. Citas iespējamās problēmas ir samazināta ēstgriba, slikta dūša, vemšana, urīnskābes koncentrācijas palielināšanās asinīs (hiperurikēmija) un aknu bojājumi.

Favipiravirs un COVID-19

2020. gada martā Džans Sjiņmins, Nacionālā biotehnoloģijas attīstības centra direktors, kas ir daļa no Ķīnas Veselības ministrijas, sacīja, ka favipiravirs "ir pierādījis labu klīnisko efektivitāti cīņā pret jauno koronavīrusa slimību (COVID-19)." Saskaņā ar vismaz vienu atklātu, nerandomizētu pētījumu, 35 ķīniešu pacienti ar koronavīrusa slimību, kuri saņēma favipiraviru (pētījumā netika norādīts, par kuru medikamentu ir runa - oriģinālo Avigan vai ķīniešu medikamentu ar tādu pašu aktīvo vielu), ātrāk atveseļojās un cieta. mazāk no komplikācijām nekā 45 pacienti, kuri tika ārstēti ar citām zālēm (lopinavīru un ritonavīru).

Zāļu efektivitāte pret COVID-19 pašlaik tiek vērtēta klīniskajos pētījumos Japānā. 9. aprīlī FUJIFILM paziņoja par Avigan klīnisko pētījumu otrā posma sākumu, kas notiks ASV un kurā tiks iesaistīti 50 pacienti ar koronavīrusa slimību. Pēc atsevišķiem ārvalstu datiem, aprīlī-maijā favipiravirs tika pārbaudīts vēl 16 klīniskajos pētījumos, taču nav neviena pabeigta klīniskā pētījuma, kas pierādītu, ka favipiravirs vai Avigan būtu iedarbīgi pret koronavīrusa slimību.

Krievu narkotika

Jebkuras zāles sastāv no aktīvās vielas un pildvielas (gatavās zāļu formas). Krievijas pretvīrusu zāles satur tādu pašu aktīvo vielu kā japāņu zāles - tas ir, 200 miligramus favipiravira vienā tabletē. Kā sarunā ar "N + 1" norādīja Krievijas Tiešo investīciju fonda pārstāvis Arsēnijs Palagins, Krievijas narkotiku pildviela ir savējā. Instrukcijās teikts, ka palīgvielas ir mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrijs, koloidālais silīcija dioksīds, magnija stearāts un povidons K-30. Japānas oriģinālā Avigan patenta aizsardzības periods beidzās 2019. gadā, tāpēc zāles var uzskatīt par legāli ražotu ģenērisko medikamentu.

Arī Avifavir klīniskie pētījumi Krievijā vēl nav pabeigti. Pabeigts tikai pirmais un otrais daudzcentru randomizētā pētījuma posms, apstiprina sarunu biedrs "N + 1" no RDIF. Pirmajā posmā piedalījās 60 cilvēki - 20 no tiem tika iekļauti kontroles grupā, kas tika ārstēta ar standarta metodēm. Dati par pētāmo personu vecuma sastāvu un stāvokļa smagumu netika atklāti.

Lūk, ko paši izstrādātāji ziņo par šo testu rezultātiem:

• jaunas blakusparādības papildus tām, kuras japāņi reģistrēja pirms daudziem gadiem, viņi neatklāja;
• pēc četrām ārstēšanas dienām 65 procentiem cilvēku eksperimentālajā grupā bija negatīvs koronavīrusa tests (kontroles grupā šādi gadījumi bija aptuveni 30 procenti);
• pēc trim dienām 68 procenti cilvēku no eksperimentālās grupas atgriezās pie normālas temperatūras (kontrolē tas notika sestajā dienā).

Veselības ministrija apstiprināja Avifavir izmēģinājumu trešā posma sākšanu 2020. gada 1. maijā. Šajā posmā, kā liecina dati Zāļu valsts reģistra mājaslapā, kopumā būs jāpiedalās 390 cilvēkiem. Tie paši dati liecina, ka favipiraviru testē vēl divi Krievijas uzņēmumi: Drugs Technology (daļa no R-Pharm grupas) un Promomed. Abi uzņēmumi sāka testēšanu maija beigās.

Lai gan izmēģinājumi vēl nav pabeigti un ir zināmi tikai daļēji dati par efektivitāti, Veselības ministrija atļāva reģistrēt zāles pirms termiņa – saskaņā ar paātrināto procedūru, kas pieņemta saskaņā ar Krievijas Federācijas valdības 2020. gada 3. aprīļa dekrētu Nr. 441 Šajā dekrētā teikts, ka "pārbaudījumu apjoma samazināšana" ir pieļaujama "ārkārtas situācijas rašanās un novēršanas draudu apstākļos".

Tātad ražotājs jau sola pirmās tablešu partijas nogādāt slimnīcās līdz nākamās nedēļas beigām.

Zāļu instrukcijās teikts, ka tās "sagatavotas, pamatojoties uz ierobežotu klīnisko datu apjomu par zāļu lietošanu, un tiks papildinātas, tiklīdz būs pieejami jauni dati". Tomēr kontrindikācijas jau ir noteiktas. Tāpat kā japāņu Avigan gadījumā, šī ir grūtniecības plānošana, grūtniecība un zīdīšanas periods - arī sugas preparāts ir potenciāli teratogēns. Pacientiem ar podagru un hiperurikēmiju zāles jālieto piesardzīgi. Turklāt Krievijas ģenērisko zāļu kontrindikāciju sarakstu papildināja paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, vecums līdz 18 gadiem, smaga aknu un nieru mazspēja.

Zāles netiks piegādātas aptiekām: saskaņā ar instrukcijām zāles var lietot tikai slimnīcās.

Kāda ir būtība

Avifavirs ir ģenērisks Favipiravira medikaments, kam ir atšķirīgs darbības mehānisms un tiek veikti klīniskie pētījumi Krievijā un ārvalstīs.

Starpposma klīnisko pētījumu rezultāti liecina, ka zāles ir daudzsološas: terapeitisko efektu bija iespējams noteikt, spriežot pēc izstrādātāju apgalvojumiem, tiem mazajiem paraugiem, kurus viņiem izdevās pārbaudīt. Bet, kamēr klīniskie pētījumi nav pabeigti un to rezultāti nav publicēti recenzētos starptautiskos žurnālos, mēs nevaram būt pilnīgi pārliecināti, ka Avifavir patiešām palīdz pret koronavīrusa slimību. Zāļu izstrādātāja ChemRar preses dienests šī teksta publicēšanas laikā neatbildēja uz N + 1 jautājumiem.

Tagad mums nav zāļu, kas mērķtiecīgi un efektīvi iedarbotos pret SARS - CoV 2 vīrusu. Visi pretendenti uz šo titulu tagad ir vielas, kas bija zināmas pirms jaunā koronavīrusa parādīšanās un kuras klīniskajos pētījumos (kas tikko ir sākušās) pastāvīgi uzrādīja zināmu pozitīvu efektu ar vairākiem ierobežojumiem. Šobrīd tādi ir divi.

Pirmā ir Remdesivir, kas pirmajās lapās nokļuva maijā – zāles, kas jau pirms COVID-19 epidēmijas bija paredzētas citas koronavīrusa infekcijas – Tuvo Austrumu respiratorā sindroma (MERS) – ārstēšanai. Amerikas regulators apstiprināja Remdesivir klīnisko lietošanu, negaidot oficiālu zāļu izmēģinājumu beigas - stabila efekta klātbūtne provizoriskos pētījumu datos pārliecināja medicīnas amatpersonas. Šo situāciju salīdzināja ar AZT, pirmās HIV zāles, agrīnu reģistrāciju.

Tajā pašā laikā Remdesivir nekad nav pretendējis uz "sudraba lodes" statusu: testi liecina, ka cilvēkiem ar smagiem simptomiem - kam nepieciešama plaušu mākslīgā ventilācija, tā nevar palīdzēt, savukārt tiem, kam ir vieglāki simptomi, tā saīsina ventilācijas laiku. slimošana līdz četrām dienām. Daudzas citas sekas, piemēram, slimības mirstības samazināšanās salīdzinājumā ar citām zālēm, šajos pētījumos netika parādītas statistiski nozīmīgi. Remdesivir izmēģinājumu paraugs, par ko maija beigās ziņoja New England Journal of Medicine, bija 1059 cilvēki.

Jeļena Verbitskaja Akadēmiķa I. P. Pavlova vārdā nosauktās Sanktpēterburgas Valsts medicīnas universitātes Biomedicīnas statistikas katedras vadītāja.

60 priekšmeti – vai tas ir daudz vai maz?

Subjektu skaits, kas nepieciešams, lai pārbaudītu zāļu efektivitāti, tiek aprēķināts, izmantojot īpašas formulas, kurās ņemti vērā daudzi mainīgie lielumi: piemēram, to rādītāju īpašības, kas ir jāņem vērā, to izplatība, novirzes līmenis no kontroles grupas rādītājiem, kas tiks uzskatīti par klīniski nozīmīgiem.

Tiek piešķirti rādītāji, kas tiks ņemti vērā testu laikā. Galvenais, kā likums, ir mirstība. Elpceļu infekciju gadījumā tiek izmantoti integrālie rādītāji, kas ņem vērā, piemēram, dienu skaitu ar drudzi, laiku reanimācijā vai intensīvās terapijas nodaļā, mehāniskajā ventilācijā, klepu. Tos visus pēc noteiktas formulas pārvērš punktos un pēc tam eksperimentālās grupas punktus salīdzina ar kontroles grupas punktiem.

Dažiem pētījumiem pietiks ar 20 priekšmetiem. Dažiem ar 2000 ir par maz.

Pirms klīniskajiem izmēģinājumiem var veikt nelielu grupu izmēģinājuma izmēģinājumus. Nav nekas neparasts, ka vairāku desmitu cilvēku grupai konstatētais efekts pēc tam "iznīcina" lielās grupās.

Favipiravirs, tāpat kā Remdesivir, sākotnēji netika izstrādāts kā līdzeklis īpaši pret jauno koronavīrusu. Zāles pirms daudziem gadiem - tik ļoti, ka patents uz to jau ir beidzies - tika pielāgots gripas (stingri jaunu vīrusu, nevis sezonālu slimību) ārstēšanai un pārbaudīts pret Ebolas un Zikas vīrusiem.

Jā, šķiet, ka Krievijas pētniekiem ir izdevies noķert tā lietošanas ietekmi COVID-19 ārstēšanā, taču pagaidām par nelielu, 60 cilvēku izlasi, nav detalizētas informācijas par atlases metodēm un to sastāvu.

Tāpēc šķiet, ka mums ir tabletes. Un, lai pārliecinātos, ka šīs patiešām ir zāles, jums būs jāpagaida nedaudz ilgāk.

Koronavīruss. Inficēto skaits:

243 093 598

pasaulē

8 131 164

Krievijā Skatīt karti