"Dzīvei galvenais ir nāve": intervija ar epigenētiķi Sergeju Kiseļovu

2024 Autors: Malcolm Clapton | [email protected]. Pēdējoreiz modificēts: 2023-12-17 04:04

Par pelēm, dzīves pagarināšanu un vides ietekmi uz mūsu genomu un cilvēces nākotni.

Sergejs Kiseļevs - bioloģijas zinātņu doktors, profesors un Krievijas Zinātņu akadēmijas Vavilova Vispārējās ģenētikas institūta Epiģenētikas laboratorijas vadītājs. Savās publiskajās lekcijās viņš stāsta par gēniem, cilmes šūnām, epiģenētiskās pārmantošanas mehānismiem un nākotnes biomedicīnu.

Lifehacker sarunājās ar Sergeju un uzzināja, kā vide ietekmē mūs un mūsu genomu. Un mēs arī uzzinājām, kādu bioloģisko vecumu mums nosaka daba, ko tas nozīmē cilvēcei un vai mēs varam prognozēt savu nākotni ar epiģenētikas palīdzību.

Par epiģenētiku un tās ietekmi uz mums

Kas ir ģenētika?

Sākotnēji ģenētika bija Gregora Mendela zirņu audzēšana 19. gadsimtā. Viņš pētīja sēklas un mēģināja saprast, kā iedzimtība ietekmē, piemēram, to krāsu vai grumbu veidošanos.

Tālāk zinātnieki sāka ne tikai aplūkot šos zirņus no ārpuses, bet arī kāpa iekšā. Un izrādījās, ka šīs vai citas pazīmes pārmantošana un izpausme ir saistīta ar šūnas kodolu, jo īpaši ar hromosomām. Tad mēs skatījāmies vēl dziļāk, hromosomas iekšienē, un redzējām, ka tajā ir gara dezoksiribonukleīnskābes molekula – DNS.

Tad mēs pieņēmām (un vēlāk pierādījām), ka tā ir DNS molekula, kas nes ģenētisko informāciju. Un tad viņi saprata, ka šajā DNS molekulā noteikta teksta veidā ir iekodēti gēni, kas ir informatīvas iedzimtības vienības. Mēs uzzinājām, no kā tie ir izgatavoti un kā tie var kodēt dažādus proteīnus.

Tad radās šī zinātne. Tas ir, ģenētika ir noteiktu pazīmju pārmantošana paaudžu sērijā.

- Kas ir epiģenētika? Un kā mēs nonācām pie secinājuma, ka ar ģenētiku vien nepietiek, lai mēs izprastu dabas uzbūvi?

Mēs uzkāpām šūnā un sapratām, ka gēni ir saistīti ar DNS molekulu, kas kā daļa no hromosomām nonāk dalīšanās šūnās un tiek mantota. Bet galu galā cilvēks parādās arī tikai no vienas šūnas, kurā ir 46 hromosomas.

Zigota sāk dalīties, un pēc deviņiem mēnešiem pēkšņi parādās vesels cilvēks, kurā atrodas vienas un tās pašas hromosomas. Turklāt tie atrodas katrā šūnā, no kurām apmēram 10 ir pieauguša cilvēka ķermenī.¹⁴… Un šīm hromosomām ir tie paši gēni, kas bija sākotnējā šūnā.

Tas ir, sākotnējai šūnai - zigotai - bija noteikts izskats, tai izdevās sadalīties divās šūnās, pēc tam to izdarīja vēl pāris reizes, un tad tās izskats mainījās. Pieaugušais ir daudzšūnu organisms, kas sastāv no liela skaita šūnu. Pēdējās ir sakārtotas kopienās, kuras mēs saucam par audumiem. Un tie, savukārt, veido orgānus, no kuriem katram ir noteikts individuālu funkciju kopums.

Arī šūnas šajās kopienās ir atšķirīgas un veic dažādus uzdevumus. Piemēram, asins šūnas būtiski atšķiras no matu, ādas vai aknu šūnām. Un tie nepārtraukti dalās – piemēram, agresīvas vides ietekmē vai tāpēc, ka organismam vienkārši ir nepieciešama audu atjaunošana. Piemēram, visas dzīves laikā mēs zaudējam 300 kg epidermas - mūsu āda vienkārši noplok.

Un remonta laikā zarnu šūnas turpina būt zarnu šūnas. Un ādas šūnas ir ādas šūnas.

Šūnas, kas veido matu folikulu un izraisa matu augšanu, pēkšņi nekļūst par asiņojošu galvas brūci. Šūna nevar kļūt traka un teikt: "Es tagad esmu asinis."

Bet ģenētiskā informācija tajās joprojām ir tāda pati kā sākotnējā šūnā - zigotā. Tas ir, tie visi ir ģenētiski identiski, taču tie izskatās atšķirīgi un pilda dažādas funkcijas. Un šī to daudzveidība ir iedzimta arī pieaugušā organismā.

Tieši šāda veida, supraģenētisku pārmantošanu, kas ir augstāka par ģenētiku vai ārpus tās, sāka saukt par epigenētiku. Prefikss "epi" nozīmē "ārā, augšā, vairāk".

– Kā izskatās epiģenētiskie mehānismi?

Ir dažādi epiģenētisko mehānismu veidi – es runāšu par diviem galvenajiem. Bet ir arī citi, ne mazāk svarīgi.

Pirmais ir hromosomu iesaiņojuma mantojuma standarts šūnu dalīšanās laikā.

Tas nodrošina noteiktu ģenētiskā teksta fragmentu lasāmību, kas sastāv no nukleotīdu sekvencēm, kas kodētas ar četriem burtiem. Un katrā šūnā ir divus metrus gara DNS virkne, kas sastāv no šiem burtiem. Bet problēma ir tā, ka to ir grūti apstrādāt.

Paņemiet parastu divu metru plānu pavedienu, kas saburzīts tādā veidā. Diez vai mēs izdomāsim, kur kurš fragments atrodas. To var atrisināt šādi: uztiniet diegu uz spolēm un ielieciet tos vienu virs otras dobumos. Tādējādi šis garais pavediens kļūs kompakts, un mēs diezgan skaidri zināsim, kurš tā fragments atrodas uz kuras spoles.

Tas ir ģenētiskā teksta iesaiņošanas princips hromosomās.

Un, ja mums ir nepieciešams piekļūt vēlamajam ģenētiskajam tekstam, mēs varam vienkārši nedaudz atritināt spoli. Pati pavediens nemainās. Bet tas ir savīts un novietots tā, lai specializētai šūnai nodrošinātu piekļuvi noteiktai ģenētiskai informācijai, kas parasti atrodas uz spoles virsmas.

Ja šūna pilda asiņu funkciju, tad vītnes un spoļu ieklāšana būs vienāda. Un, piemēram, aknu šūnām, kuras pilda pavisam citu funkciju, mainīsies stils. Un tas viss tiks mantots vairākos šūnu dalījumos.

Vēl viens labi izpētīts epiģenētiskais mehānisms, par kuru visvairāk tiek runāts, ir DNS metilēšana. Kā jau teicu, DNS ir gara, apmēram divus metrus gara polimēra secība, kurā dažādās kombinācijās atkārtojas četri nukleotīdi. Un to atšķirīgā secība nosaka gēnu, kas var kodēt kādu proteīnu.

Tas ir nozīmīgs ģenētiskā teksta fragments. Un no vairāku gēnu darba veidojas šūnas funkcija. Piemēram, varat paņemt vilnas diegu – no tā izlīst daudz matiņu. Un tieši šajās vietās atrodas metilgrupas. Izvirzītā metilgrupa neļauj sintēzes enzīmiem pievienoties, un tas arī padara šo DNS reģionu mazāk lasāmu.

Ņemsim frāzi "jūs nevarat apžēlot sodu". Mums ir trīs vārdi - un atkarībā no komatu izvietojuma starp tiem nozīme mainīsies. Tāpat ir ar ģenētisko tekstu, tikai vārdu vietā - gēni. Un viens no veidiem, kā saprast to nozīmi, ir tos noteiktā veidā uztīt uz spoles vai novietot metilgrupas pareizajās vietās. Piemēram, ja “izpildīt” atrodas spoļu iekšpusē un “pardon” atrodas ārpusē, šūna varēs izmantot tikai “apžēlojies”.

Un, ja pavediens ir uztīts savādāk un augšpusē ir vārds "izpildīt", tad būs nāvessoda izpilde. Šūna nolasīs šo informāciju un iznīcinās pati.

Šūnai patiešām ir šādas pašiznīcināšanās programmas, un tās ir ārkārtīgi svarīgas dzīvībai.

Ir arī vairāki epiģenētiski mehānismi, taču to vispārējā nozīme ir pieturzīmju izvietošana pareizai ģenētiskā teksta lasīšanai. Tas ir, DNS secība, pats ģenētiskais teksts, paliek nemainīgs. Bet DNS parādīsies papildu ķīmiskās modifikācijas, kas rada sintakses zīmi, nemainot nukleotīdus. Pēdējam vienkārši būs nedaudz atšķirīga metilgrupa, kas iegūtās ģeometrijas rezultātā izkļūs vītnes malā.

Rezultātā rodas pieturzīme: "Tevi nevar izpildīt, (mēs stostāmies, jo te ir metilgrupa) apžēlojies." Tātad parādījās cita tā paša ģenētiskā teksta nozīme.

Apakšējā līnija ir šāda. Epiģenētiskais mantojums ir mantojuma veids, kas nav saistīts ar ģenētiskā teksta secību.

– Aptuveni runājot, vai epiģenētika ir virsbūve pār ģenētiku?

Tā īsti nav virsbūve. Ģenētika ir stabils pamats, jo organisma DNS ir nemainīga. Bet šūna nevar pastāvēt kā akmens. Dzīvei ir jāpielāgojas savai videi. Tāpēc epigenētika ir saskarne starp stingru un nepārprotamu ģenētisko kodu (genomu) un ārējo vidi.

Tas ļauj nemainītajam iedzimtajam genomam pielāgoties ārējai videi. Turklāt pēdējais ir ne tikai tas, kas ieskauj mūsu ķermeni, bet arī katra blakus esošā šūna citai šūnai mūsos.

– Vai dabā ir kāds epiģenētiskās ietekmes piemērs? Kā tas izskatās praksē?

Ir peļu rinda – agouti. Tiem raksturīga gaiši sarkanīgi rozā kažoka krāsa. Un arī šie dzīvnieki ir ļoti nelaimīgi: jau no dzimšanas sāk slimot ar cukura diabētu, tiem ir paaugstināts aptaukošanās risks, viņiem agri attīstās onkoloģiskās saslimšanas, un viņi nedzīvo ilgi. Tas ir saistīts ar faktu, ka "agouti" gēna reģionā tika iekļauts noteikts ģenētiskais elements un tika izveidots šāds fenotips.

Un 2000. gadu sākumā amerikāņu zinātnieks Rendijs Girtls veica interesantu eksperimentu ar šo peļu līniju. Viņš sāka barot tos ar augu pārtiku, kas bagāta ar metilgrupām, tas ir, folijskābi un B vitamīniem.

Tā rezultātā peļu pēcnācējiem, kas audzēti ar diētu ar augstu noteiktu vitamīnu saturu, kažoks kļuva balts. Un viņu svars normalizējās, viņi pārstāja slimot ar diabētu un agri nomira no vēža.

Un kāda bija viņu atveseļošanās? Fakts, ka notika agouti gēna hipermetilācija, kas noveda pie negatīva fenotipa rašanās viņu vecākiem. Izrādījās, ka to var labot, mainot ārējo vidi.

Un, ja nākamie pēcnācēji tiek uzturēti ar tādu pašu diētu, viņi paliks tādi paši balti, laimīgi un veseli.

Kā teica Rendijs Gērtls, šis ir piemērs tam, ka mūsu gēni nav liktenis un mēs varam tos kaut kā kontrolēt. Bet cik daudz, tas joprojām ir liels jautājums. It īpaši, ja runa ir par cilvēku.

– Vai ir piemēri šādai epiģenētiskai vides ietekmei uz cilvēku?

Viens no slavenākajiem piemēriem ir bads Nīderlandē 1944.-1945.gadā. Tās bija pēdējās fašistu okupācijas dienas. Tad Vācija uz mēnesi pārtrauca visus pārtikas piegādes ceļus, un desmitiem tūkstošu holandiešu nomira no bada. Bet dzīve turpinājās – daži cilvēki tajā periodā vēl tika ieņemti.

Un viņi visi cieta no aptaukošanās, viņiem bija tendence uz aptaukošanos, diabētu un samazinātu paredzamo dzīves ilgumu. Viņiem bija ļoti līdzīgas epiģenētiskās modifikācijas. Tas ir, viņu gēnu darbu ietekmēja ārējie apstākļi, proti, īslaicīga vecāku badošanās.

– Kādi vēl ārējie faktori var šādi ietekmēt mūsu epigenomu?

Jā, viss ietekmē: apēsts maizes gabals vai apelsīna šķēle, izsmēķēta cigarete un vīns. Kā tas darbojas, tas ir cits jautājums.

Ar pelēm ir vienkārši. It īpaši, ja ir zināmas to mutācijas. Cilvēkus ir daudz grūtāk izpētīt, un pētījumu dati nav tik ticami. Bet joprojām ir daži korelācijas pētījumi.

Piemēram, tika veikts pētījums, kurā tika pārbaudīta DNS metilēšana 40 holokausta upuru mazbērniem. Un zinātnieki savā ģenētiskajā kodā identificēja dažādus reģionus, kas korelē ar gēniem, kas ir atbildīgi par stresa apstākļiem.

Bet atkal šī ir korelācija ar ļoti mazu izlasi, nevis kontrolētu eksperimentu, kurā mēs kaut ko darījām un ieguvām noteiktus rezultātus. Tomēr tas atkal parāda: viss, kas ar mums notiek, ietekmē mūs.

Un, ja jūs rūpējaties par sevi, it īpaši jaunībā, jūs varat samazināt ārējās vides negatīvo ietekmi.

Kad ķermenis sāk izbalēt, tas izrādās sliktāk. Lai gan ir viena publikācija, kurā teikts, ka tas ir iespējams, un šajā gadījumā mēs varam kaut ko darīt lietas labā.

– Vai cilvēka dzīvesveida izmaiņas ietekmēs viņu un viņa pēcnācējus?

Jā, un tam ir daudz pierādījumu. Tie esam mēs visi. Tas, ka mūsu ir septiņi miljardi, ir pierādījums. Piemēram, cilvēku paredzamais mūža ilgums un tā skaits pēdējo 40 gadu laikā ir palielinājies par 50%, jo pārtika kopumā ir kļuvusi pieejamāka. Tie ir epiģenētiski faktori.

– Iepriekš jūs minējāt holokausta un bada negatīvās sekas Nīderlandē. Un kas pozitīvi ietekmē epigenomu? Standarta padoms ir sabalansēt savu uzturu, atmest alkoholu un tā tālāk? Vai arī ir kas cits?

ES nezinu. Ko nozīmē uztura nelīdzsvarotība? Kurš izdomāja sabalansētu uzturu? Kas pašlaik spēlē negatīvu lomu epigenētikā, ir pārmērīgs uzturs. Pārēdamies un resnāmies. Šajā gadījumā 50% pārtikas izmetam miskastē. Tā ir liela problēma. Un uztura līdzsvars ir tikai tirdzniecības iezīme. Šī ir komerciāla pīle.

Dzīves pagarināšana, terapija un cilvēces nākotne

Vai mēs varam izmantot epiģenētiku, lai prognozētu cilvēka nākotni?

Mēs nevaram runāt par nākotni, jo mēs nezinām arī tagadni. Un prognozēt ir tas pats, kas uzminēt uz ūdens. Pat ne uz kafijas biezumiem.

Katram ir sava epigenētika. Bet, ja mēs runājam, piemēram, par paredzamo dzīves ilgumu, tad ir vispārīgi modeļi. Uzsveru – šodienai. Jo sākumā domājām, ka iedzimtās īpašības ir apraktas zirņos, tad hromosomās un beigās – DNS. Izrādījās, ka galu galā ne īsti DNS, bet gan hromosomās. Un tagad pat sākam teikt, ka daudzšūnu organisma līmenī, ņemot vērā epiģenētiku, zīmes jau ir ieraktas zirnī.

Zināšanas pastāvīgi tiek papildinātas.

Mūsdienās ir tāda lieta kā epiģenētiskais pulkstenis. Tas ir, mēs esam aprēķinājuši cilvēka vidējo bioloģisko vecumu. Bet viņi to darīja mūsu vietā šodien, sekojot mūsdienu cilvēku paraugam.

Ja ņemam vakardienas cilvēku - to, kurš dzīvoja pirms 100-200 gadiem -, viņam šis epiģenētiskais pulkstenis var izrādīties pavisam cits. Bet mēs nezinām, kāda veida, jo šo cilvēku vairs nav. Tātad šī nav universāla lieta, un ar šī pulksteņa palīdzību nevaram aprēķināt, kāds būs nākotnes cilvēks.

Šādas pareģojošas lietas ir interesantas, izklaidējošas un, protams, nepieciešamas, jo mūsdienās tās dod rokā instrumentu - sviru, kā Arhimēdā. Taču atbalsta punkta vēl nav. Un tagad mēs ar sviru kapājam pa kreisi un pa labi, mēģinot saprast, ko no tā visa var mācīties.

– Kāds ir cilvēka dzīves ilgums pēc DNS metilēšanas? Un ko tas mums nozīmē?

Mums tas nozīmē tikai to, ka maksimālais bioloģiskais vecums, ko daba mums šodien ir devusi, ir aptuveni 40 gadi. Un īstais vecums, kas ir produktīvs dabai, ir vēl mazāks. Kāpēc ir tā, ka? Jo vissvarīgākais dzīvē ir nāve. Ja organisms neatbrīvos vietu, teritoriju un barības zonu jaunam ģenētiskajam variantam, tad agri vai vēlu tas novedīs pie sugas deģenerācijas.

Un mēs, sabiedrība, iejaucamies šajos dabiskajos mehānismos.

Un, saņemot šādus datus tagad, pēc pāris paaudzēm varēsim veikt jaunu pētījumu. Un mēs noteikti redzēsim, ka mūsu bioloģiskais vecums pieaugs no 40 līdz 50 vai pat 60. Jo mēs paši radām jaunus epiģenētiskus apstākļus – kā to darīja Rendijs Ģirtls ar pelēm. Mūsu kažoks balinās.

Bet jums joprojām ir jāsaprot, ka pastāv tīri fizioloģiski ierobežojumi. Mūsu šūnas ir piepildītas ar atkritumiem. Un dzīves laikā genomā uzkrājas ne tikai epiģenētiskas, bet arī ģenētiskas izmaiņas, kas noved pie slimību rašanās ar vecumu.

Tāpēc ir pēdējais laiks ieviest tik svarīgu parametru kā vidējais veselīga mūža ilgums. Jo neveselīgs var būt garš. Dažiem tas sākas diezgan agri, bet ar narkotikām šie cilvēki var nodzīvot līdz 80 gadiem.

Daži smēķētāji dzīvo 100 gadus, un cilvēki, kas piekopj veselīgu dzīvesveidu, var nomirt 30 gadu vecumā vai smagi saslimt. Vai šī ir tikai loterija vai arī viss ir saistīts ar ģenētiku vai epiģenētiku?

Droši vien esat dzirdējuši joku, ka dzērājiem vienmēr veicas. Viņi var nokrist pat no divdesmitā stāva un nesaplīst. Protams, tā var būt. Bet par šo gadījumu mēs uzzinām tikai no tiem dzērājiem, kuri izdzīvoja. Lielākā daļa avarē. Tā tas ir ar smēķēšanu.

Patiešām, ir cilvēki, kuri ir vairāk pakļauti, piemēram, cukura diabētam cukura patēriņa dēļ. Mana draudzene ir skolotāja 90 gadus, un viņa ēd cukuru ar karotēm, un viņas asins analīzes ir normālas. Taču nolēmu atteikties no saldumiem, jo man sāka celties cukura līmenis asinīs.

Katrs indivīds ir atšķirīgs. Tam ir vajadzīga ģenētika – stabils pamats, kas DNS veidā notur visu mūžu. Un epigenētika, kas ļauj šim ļoti vienkāršajam ģenētiskajam pamatam pielāgoties videi.

Dažiem šis ģenētiskais pamats ir tāds, ka viņi sākotnēji ir ieprogrammēti būt jutīgāki pret kaut ko. Citi ir stabilāki. Iespējams, ka epiģenētikai ir kāds sakars ar to.

– Vai epigenētika var mums palīdzēt radīt narkotikas? Piemēram, no depresijas vai alkoholisma?

Es īsti nesaprotu, kā. Bija notikums, kas skāra simtiem tūkstošu cilvēku. Viņi paņēma vairākus desmitus tūkstošu cilvēku, analizēja un atklāja, ka pēc tam ar zināmu matemātisko varbūtību viņiem kaut kas ir, kaut kas viņiem nav.

Tā ir tikai statistika. Šodienas pētījumi nav melnbalti.

Jā, mēs atrodam interesantas lietas. Piemēram, mums ir paaugstinātas metilgrupas, kas izkaisītas visā genomā. Nu ko? Galu galā mēs nerunājam par peli, kuras vienīgo problemātisko gēnu mēs zinām iepriekš.

Tāpēc šodien mēs nevaram runāt par rīka izveidi mērķtiecīgai ietekmei uz epigenētiku. Jo tas ir pat daudzveidīgāks par ģenētiku. Taču, lai ietekmētu patoloģiskos procesus, piemēram, audzēju procesus, šobrīd tiek pētītas vairākas epigenētiku ietekmējošas terapeitiskas zāles.

– Vai ir kādi epiģenētiski sasniegumi, kas jau tiek izmantoti praksē?

Mēs varam paņemt jūsu ķermeņa šūnu, piemēram, ādu vai asinis, un izveidot no tās zigotas šūnu. Un no tā iegūt jūs pats. Un tad ir dzīvnieku klonēšana – galu galā tās ir izmaiņas epiģenētikā ar nemainīgu ģenētiku.

Kādu padomu jūs kā epiģenētiķi varat dot Lifehacker lasītājiem?

Dzīvo savam priekam. Jums patīk ēst tikai dārzeņus - ēdiet tikai tos. Ja vēlaties gaļu, ēdiet to. Galvenais, lai tas nomierina un dod cerību, ka visu dari pareizi. Ir jādzīvo harmonijā ar sevi. Tas nozīmē, ka jums ir jābūt savai individuālajai epiģenētiskajai pasaulei un tā labi jākontrolē.